Основные теории старения человека

Основные научные теории старения

Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти – дополняют. Современная биология уделяет проблеме старения очень большое внимание, и с каждым годом появляются новые факты, позволяющие глубже понять механизмы этого процесса.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ТЕОРИИ

Гипотеза, согласно которой причиной старения являются изменения генетического аппарата клетки, является одной из наиболее признанных в современной геронтологии.

Молекулярно-генетические теории подразделяются на две большие группы. Одни ученые рассматривают возрастные изменения генома как наследственно запрограммированные. Другие считают, что старение – результат накопления случайных мутаций. Отсюда следует, что процесс старения может являться или закономерным результатом роста и развития организма, или следствием накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации.

Теломерная теория

В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты – клетки кожи, способные к делению, – «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика». Однако Хейфлик не предложил никакого объяснения этому явлению. В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной. Любопытно, что сам автор недавно решил, что теломерная гипотеза не объясняет причин старения, и выдвинул сначала еще одну, редусомную, а потом и вторую, не менее фантастическую – луногравитационную. Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег.

Элевационная (онтогенетическая) теория старения

В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза».
По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма. Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В.М. Дильман, можно увеличить видовые пределы жизни человека.

Адаптационно-регуляторная теория

Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. «Изюминка» теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения развертывается процесс «антистарения», для которого Фролькис предложил термин «витаукт» (лат. vita – жизнь, auctum – увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.

Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.

В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии – атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

СТОХАСТИЧЕСКИЕ (ВЕРОЯТНОСТНЫЕ) ТЕОРИИ

Согласно этой группе теорий, старение – результат случайных процессов на молекулярном уровне. Об этом мы говорили выше: многие исследователи считают, что старение – это следствие накопления случайных мутаций в хромосомах в результате изнашивания механизмов репарации ДНК – исправления ошибок при ее копировании во время деления клеток.

Теория свободных радикалов

Практически одновременно выдвинутая Д.Харманом (1956) и Н.М.Эмануэлем (1958), свободнорадикальная теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты, рака и некоторых других). Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы – активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях – энергетических фабриках клеток.

Если очень агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей – в т.ч. витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат вам достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, избыток антиоксидантов – например, при передозировке биологически активных добавок – не только не полезен, но может даже усилить окислительные процессы в клетках.

Старение – это ошибка

Гипотеза «старения по ошибке» была выдвинута в 1954 г. американским физиком М. Сциллардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению.

Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов – ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.

Теория апоптоза (самоубийства клеток)

Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз (греч. «листопад») – процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза – насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.
Самоликвидации подвергаются и митохондрии – изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, – результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы – поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость – это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь.

По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток – перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.

Основные гипотезы старения

Несмотря на большой интерес ученых самых разных специальностей к проблеме старения, до сих пор точно не известно, что его вызывает. Нет пока единой универсальной и завершенной теории старения. Есть многочисленные гипотезы, нередко частично совпадающие друг с другом или рассматривающие разные звенья одних и тех же процессов. В целом эти гипотезы затрагивают все уровни – от молекулярного до систем регуляции целостного организма, так как при всей важности и первичной значимости молекулярно-генетических изменений только ими было бы трудно объяснить все многообразие проявлений в общей картине старения человека. На каждом новом уровне биологической организации возникают свои качественно новые механизмы, ведущие к старению.

Молекулярно-генетические гипотезы.Эти гипотезы объясняют процесс старения первичными изменениями генетического аппарата клетки. Большую их часть можно подразделить на два основных варианта.

В первом случае возрастные изменения генетического аппарата клеток рассматриваются как наследственно запрограммированные, во втором – как случайные. Таким образом, старение может являться запрограммированным закономерным процессом, логическим следствием роста и созревания организма, либо результатом накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации.

Если придерживаться первого мнения, то старение, по сути, становится продолжением развития, в течение которого в определенной, закрепленной в эволюции последовательности включаются и выключаются различные участки генома. Тогда при «растягивании» программы развития замедляется работа «биологических часов», задающих темп программе старения. Например, в опытах с ограничением питания в молодом возрасте (животные с «продленной жизнью») происходит замедление роста, а, следовательно, и старения. Предполагается, что замедление роста, отодвигание полового созревания и достижения окончательных размеров тела приводит к увеличению продолжительности жизни. То есть, старение, как и другие этапы онтогенеза, контролируется генами.

Гено-регуляторная гипотеза.Согласно этой концепции первичные изменения происходят в регуляторных генах – наиболее активных и наименее защищенных структурах ДНК. Предполагается, что эти гены могут определять темп и последовательность включения и выключения тех генов (структурных), от которых зависят возрастные изменения в структуре и функции клеток. Прямых доказательств возрастных изменений ДНК немного. В последнее время высказывалось предположение о связи старения с участками ДНК, часть которых сокращается в размерах при старении. Сообщалось и об открытии особого хромосомного фермента, препятствующего старению ДНК и способного омолаживать клетки человека.

Гипотеза ошибок. Она впервые была предложена Л.Оргелем (1963). Основывается эта гипотеза на предположении, что основной причиной старения является накопление с возрастом генетических повреждений в результате мутаций, которые могут быть как случайными (спонтанными), так и вызванными различными повреждающими факторами: (ионизирующая радиация, стрессы, ультрафиолетовые лучи, вирусы, накопление в организме побочных продуктов химических реакций). Гены, таким образом, могут просто терять способность правильно регулировать те или иные активности в связи с накоплением повреждений ДНК.

Свободнорадикальная гипотеза.В этой гипотезе особое значение придается так называемым «свободным радикалам» – высокоактивным химическим частицам. С возрастом они накапливаются в тканях и в силу своей активности могут в конечном итоге ухудшать работу клеток и повреждать ДНК.

Нейро-эндокринные и иммунные гипотезы.С самого начала активно разрабатывались гипотезы, связывающие ведущие механизмы старения на уровне организма с первичными сдвигами в нейро-эндокринной системе, которые могут привести к вторичным изменениям в тканях. При старении изменяется функция не одной какой-либо железы (гипофиза, щитовидной, половых желез и т.д.), а вся нейро-эндокринная ситуация организма.

Довольно широкую известность получили гипотезы, связывающие старение с первичными изменениями в гипоталамусе. Гипоталамус – отдел промежуточного мозга, генератор биологических ритмов организма, играющий ведущую роль в регуляции деятельности желез внутренней секреции. Согласно гипотезе «гипоталамических часов» (Дильман,1968, 1976), старость рассматривается как нарушение внутренней среды организма, связанное с нарастанием активности гипоталамуса. В итоге в пожилом возрасте резко увеличивается секреция гипоталамических гормонов (либеринов) и ряда гормонов гипофиза (гонадотропинов, соматотропина), а также инсулина. Но наряду со стимуляцией одних структур гипоталамуса, другие при старении снижают свою активность, что приводит к «разрегулированию» многих сторон обмена и функций организма.

Опыт создания общебиологической комплексной теории старения целостного организма отражен в адаптационно-регуляторной гипотезе(Фролькис, 1970, 1975). Она опирается на общее представление об изменениях саморегуляции организма на разных уровнях его организации как причинах старения. Следствием этих процессов являются сдвиги в адаптивных возможностях организма. Благодаря неравномерному характеру этих возрастных изменений, приспособительные механизмы развиваются на разных уровнях жизнедеятельности, начиная с регуляторных генов.

Наряду с возрастной инволюцией, угасанием, нарушениями обменно-гормонального статуса и ряда функций, период старения характеризуется также возникновением важных адаптивных механизмов. Так, например, при падении секреции гормонов щитовидной железы повышается чувствительность к ним соответствующих тканей («мишеней»).

Особые приспособительные механизмы, характерные только для человека, – это высокий уровень социально-трудовой деятельности, активности, что позволяет сохранить умственную и физическую работоспособность до глубокой старости. Они тормозят старение и способствуют увеличению продолжительности жизни. Такое понимание механизмов старения согласуется с представлением о нем как о развивающейся в эволюции адаптации.

К молекулярно-генетическим и нейроэндокринным гипотезам непосредственно примыкают и иммунные гипотезыстарения. Иммунная система тесно связана с адаптацией, приспособлением организма к стрессу, вызываемому изменениями окружающей среды. При старении функция иммунной системы снижена, она теряет свою эффективность в выполнении ряда специфических задач.

Лимфоидная гипотеза. Этот новый вариант иммунной теории старения основывается на представлении о старении как возрастном снижении интенсивности самообновления организма и утрате его сопротивляемости, на несомненной связи иммунной системы со старением и длительностью предстоящей жизни (Подколзин, Донцов, 1996).

Предполагается, что причиной рано наступающего снижения иммунных функций является необходимость ограничения роста, причем, лимфоцитам приписывается контроль над процессами деления самых различных типов клеток, а следовательно, участие в ключевых механизмах реализации программы роста. Ослабление этой функции лимфоцитов может предопределить и снижение потенциальной способности клеток к делению в старости.

Морфологическим субстратом старения, по мнению авторов гипотезы, является гипоталамус, который оказывает первичное регулирующее влияние на иммунную систему. В качестве аргумента приводятся результаты пересадки регуляторных ядер гипоталамуса старым животным, что позволило восстановить у них ряд частных функций (половую, иммунную и др.) и достичь некоторых показателей общего омоложения.

Таким образом, к настоящему времени собрано огромное количество фундаментальных данных о сущности, особенностях и механизмах процессов старения на разных уровнях биологической организации. Хотя предложено уже около 300 гипотез, действенной полноценной теории онтогенеза пока еще нет. Безусловно, она вберет в себя многое из того, что содержится в современных гипотезах.

Очевидно, что поскольку старение человека определяется, по крайней мере, двумя группами факторов – генетическими и экологическими, то не существует какой-то единственной универсальной причины старения, а есть множество частично взаимосвязанных и независимых механизмов как запрограммированных, так и случайных, которые и составляют комплексный феномен – старение.

ЛЕКЦИЯ 16

Современные теории старения

Проблема старения занимает человечество с древних времен, переплетаясь с более широкой проблемой жизни и долголетия. Демокрит писал: «Старение есть повреждение всего тела при полной неповрежденности всех его частей. Оно имеет все и не имеет всего». Знание закономерностей развития старения, его механизмов необходимо врачу для объективной оценки здоровья, прогноза возможной продолжительности жизни и причин развития, тех или иных заболеваний. Такие заболевания как атеросклероз, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и мозга, сахарный диабет, злокачественные опухоли возникают в основном во второй половине жизни человека и нередко связаны с процессами старения. Вот почему наиболее эффективными средствами профилактики этих заболеваний являются мероприятия, направленные на замедление темпов старения. Следует строго разграничивать понятия старения и старости. Старость (Senllitas) — закономерно и неизбежно наступающий заключительный период возрастного развития, заключительный период онтогенеза. Старение (senescentia) — это физиологический, нарастающий с возрастом универсальный эндогенный разрушительный процесс, который ведет к снижению адаптационных возможностей организма и проявляется повышением вероятности смерти. Старение человека, продолжительность его жизни обусловлены влиянием генетических и средовых факторов. С современных позиций возрастное развитие человека представляется как взаимодействие двух основных процессов: старения — разрушительного процесса и витаукта (от латинского vita — жизнь, auctum — увеличивать) — процесса, стабилизирующего жизнеспособность и увеличивающего продолжительность жизни. Процесс витаукта — это не просто антистарение подобно тому, как жизнь не является просто антисмертью. Процесс витаукта направлен на стабилизацию жизнеспособности организма, создает условия для адаптационных реакций, обеспечивает возможность длительного развития, определенный уровень «надежности» жизнедеятельности.
В прошлом было распространено убеждение, что старость — это болезнь «Senectus ipse morbus» — этот тезис Цицерона прошел сквозь многие столетия. Сторонник данной точки зрения И.И. Мечников писал: «Без сомнения ошибочно смотреть на старость как на физиологическое явление». «Старость — хроническое зло», «старость …есть болезнь, которую надо лечить как всякую другую». Существенный вклад в формировании современных представлений о сущности старения внесли отечественные ученые И.И. Мечников, И.П. Павлов, А.А. Богомолец, А.В. Нагорный.
В настоящее время важная роль в процессе развития отводится кислотноосновным взаимодействиям. По мере старения прослеживается «тенденция развития от основного (щелочного) характера к кислому». Биологически активные вещества, используемые организмом в процессе развития, представляют собой, главным образом, соединения щелочного характера. Это относится к ферментам, витаминам, медиаторам и т. д. По мере старения нарастает кислотность, снижается уровень щелочных ионов и резервная щелочность, увеличивается количество кислых радикалов. Потому «щелочная» диета и антиоксиданты обладают пролонгирующим жизнь действием. Большую роль при старении отводят гипоксии. Происходит закономерное снижение эффективности функционирования всех звеньев системы транспорта кислорода (легких, сердечно-сосудистой системы эритроцитов), ведущее к развитию гипоксемии и вторичной тканевой гипоксии уже в состоянии покоя. При старении увеличивается энергетическая стоимость доставки кислорода к тканям. Это связано с ростом энергозатрат на вентиляцию альвеол (в связи с увеличением эластического и резистивного сопротивления легких, объема мертвого пространства), снижением диффузной способности легких, увеличением энергозатрат сердца на единицу кровотока (из-за роста периферического сопротивления сосудов и увеличения артериального давления). Увеличение энергетической стоимости доставки кислорода тканям при старении ведет к развитию гипоксемии и вторичной тканевой гипоксии. Поскольку в старости существует замедление энергетического метаболизма, то степень снижения напряжения кислорода в тканях незначительна. Таким образом, развитие гипоксии при старении — результат компромисса между «стремлением» системы транспорта кислорода обеспечить необходимый уровень его доставки и снизить энергозатраты на этот процесс.
Существует множество гипотиз, теорий старения, в которых учитываются молекулярные, клеточные, нейрогуморальные, гормональные механизмы. Клеточные теории старения исходят из того, что со временем нарастает деградация клеточной информации. Теории старения целого организма дополняют теории клеточного старения тем, что объясняют возрастные изменения процессами, идущими в тканях и в целом организме.
Клеточные теории. Согласно теории соматической мутации, старение представляет собой следствие накопления в генах соматических клеток мутаций, возникающих под влиянием повреждающих агентов (например, ионизирующая радиация).
Генетическая мутационная теория является вариантом теории соматической мутации и рассматривает старение как следствие ухудшения функционирования генетического аппарата клеток из-за нарушений репарации ДНК. Накопление ошибок в ходе процессов транскрипции и трансляции генетической информации ведет к образованию дефектных белков, что сопровождается многочисленными нарушениями в различных системах (теория накопления ошибок).

Теория сшивки макромолекул утверждает, что между молекулами ДНК, коллагена и другими веществами, обладающими ионизированной группой, могут образовываться мостики, вызывая тем самым нарушение их структуры. Например, «сшивка» коллагена приводит к появлению морщин на коже.
Теории старения целого организма. Так, согласно теории избыточного накопления различных веществ (кальция, коллагена) в жизненно важных тканях (легкие, миокард, кожа, артерии) вызывает в них функциональные нарушения и является причиной старения.
Теория накопления липофусцина (продукт перекисного окисления белков и жиров) связывает развитие старения с накоплением липофусцина в клетках наиболее аэробных тканей — в сердце и головном мозге.
Иммунологические и аутоиммунологические теории старения объясняют процесс старения как постепенное нарушение иммунных механизмов, приводящее к синтезу антител, вызывающих повреждение собственных тканей, в том числе в структурах центральной нервной системы. Это вызывает нарушения гомеостазиса, например, в результате неадекватности регуляторных влияний гипоталамуса, снижение способности организма к адаптации и энергетическому обеспечению функций. Такие теории можно разделить на 2 большие группы: теории «ошибок» и теории «программированного старения».
Согласно представлениям теории «ошибок» старение — результат случайных нерепетируемых повреждений макромолекул (нуклиновых кислот и белков), вызванных отрицательными факторами внешней среды (радиация, свободные радикалы, мутагены и т. д.), изменениями иммунологического статуса, повреждением специфических участков ДНК и т. д.
Теории «Программированного старения» предполагают генетическую детерминированность возрастных сдвигов на клеточном, тканевом и организменном уровнях, следствие которых — патологические процессы, свойственные старому организму, включая и опухоли.
К числу так называемых регуляторных теорий старения относятся те, которые объясняют причину возрастных сдвигов в закономерных нарушениях в эндокринной сфере, в частности в ее центральных отделах. По теории В.М. Дильмана, при старении ведущее место отводится нарушениям гормонального гомеостаза, зависящее от изменений в нейроэндокринной системе. В.М. Дильман вводит понятие «онтогенетитической модели развития». Эта модель дает возможность объединять механизмы развития и старения, поскольку старение рассматривается как процесс нарушения равновесия именно в тех системах, которые используются в программе развития. К числу таких систем автор относит в первую очередь адаптационный, репродуктивный и энергетический гомеостаз. По мере старения формируются гормонально-метаболические изменения (инсулинорезистентность, снижение толерантности к глюкозе, реактивная гиперинсулинемия, увеличение содержания жира в теле, повышение концентрации в крови свободных жирных кислот, холестерина, липопротеидов низкой плотности и т. д. и т. п.), которые повышают вероятность злокачественной трансформации клетки и метаболической иммунодепрессии.
Эндокринные теории старения взаимосвязаны с теорией гормонального канцерогенеза, с позиции которой под влиянием гормонов индуцируются те или иные опухоли. На основании современных данных можно выделить два основных типа гормонального канцерогенеза — физиологический и генотоксический. В случае физиологического гормонального канцерогенеза гормоны, некоторые метаболические факторы, накапливающиеся по мере старения в организме, действуют как факторы, создающие условия для увеличения числа опухолевых клеток. При этом не отрицается непосредственного повреждающего действия гормонов на геном. Для генотоксического гормонального канцерогенеза характерно усиленное образование при метаболизме гормонов, свободных радикалов (липо-перекисей), повреждающих клеточные мембраны и нарушающих проведение гормонального сигнала в клетку. Обсуждается вопрос о переходе от физиологического канцерогенеза к генотоксическому в процессе старения, чему способствуют некоторые факторы внешней среды: в первую очередь радиация, неправильное питание, курение, эффект которого на организм в значительной степени усиливается с возрастом.
Согласно адаптационно-регуляторной теории старения с возрастом наряду с угасанием обмена и функции мобилизуются важные приспособительные реакции. Старение — результат нарушения саморегуляции на разных уровнях жизнедеятельности организма.
Адаптационно-регуляторная теория подтверждает, что наиболее общий результат старения — снижение адаптационных возможностей. Регуляторной эта теория названа потому, что сдвиги, возникающие в процессе старения, она объясняет на основе механизмов саморегуляции обмена и функции с учетом системного подхода, с учетом изменений, возникающих в восприятии и передаче информации на этапах прямой и обратной связи. Эта теория основывается на кибернетическом понимании сути развития. В соответствии с адаптационно-регуляторной теорией в ходе эволюции наряду со старением возник и процесс антистарения — витаукта.

Возрастное развитие — противоречивый процесс, который определяется соотношением старения и витаукта (схема 1). He всегда бывает легко отграничить приспособительные факторы от повреждающих. Приспособительные реакции на определенном этапе могут стать разрушительными. Это очень важно понимать, так как в поисках пролонгирования жизни, активируя какое-либо звено, мы можем получить обратный результат. Существуют две традиционные точки зрения на причины развития старения.
1. Старение — генетически запрограммированный процесс, результат закономерного, последовательного развертывания программы, заложенной в генетическом аппарате. Действие факторов внешней и внутренней среды может только повлиять, и то не в значительной степени, на темп старения. Старение при этом выступает как универсальное приспособительное свойство уничтожать организм, выводить его «из игры».
2. Старение — результат разрушения организма как следствие неизбежного повреждающего действия сдвигов, возникающих в ходе самой жизни — стохастический, вероятностный процесс. В соответствии с адаптационно-регуляторной теорией старение генетически не запрограммировано, но генетически детерминировано, предопределено биологическими свойствами организма.
В молекуле ДНК заложен код, вся информация для синтеза белков. Эта информация определяет и особенности передачи по наследству, и деление клетки, и механизмы приспособления клетки к среде. Вся возрастная патология связана с изменением «экспрессии и репрессии» тех или иных генов, синтеза белков (при атеросклерозе — апопротеинов, при опухолях — раковых белков, при диабете — инсулина, при болезни Альцгеймера — амилоидного белка). Старение — это генетически детерминированный процесс. Он является результатом генорегуляторных сдвигов, изменения соотношения синтеза белков, появления новых белков — «белков старения».
Время наступления старости
Возрастные периоды не имеют резких границ. Многие полагают, что в древности люди жили дольше, чем в настоящее время. Мифы и легенды выражали лишь желание человека жить долго. На самом деле средняя продолжительность жизни в Древнем Риме составляла 29—30 лет, а потому 40-летние люди считались стариками, а 60-летние — депонтинусами, пригодными только для жертвоприношений. И в то же время выдающиеся умы человечества (Гиппократ, Пифагор и др.) считали, что если в возрасте 40—60 лет человек достигает расцвета сил, то в возрасте 60—80 лет он становится старым, угасающим человеком. Основатель медицинской статистики У. Фарр в середине XIX века писал, что до 20 лет человек находится в возрасте детства, роста и накопления знаний, от 20 до 40 лет — в возрасте деторождения, от 40 до 60 лет — интеллектуальности, мастерства, гражданственности и законодательной мудрости, от 60 до 80 лет — признания своих заслуг, и лишь возраст от 80 до 100 лет У. Фарр называл почетной старостью. Такое подразделение близко к современной возрастной классификации, принятой европейским регионарным бюро ВОЗ (Киев, 1953), согласно которой возраст от 45 до 59 лет считается средним, от 60 до 74 лет признан пожилым, от 75 до 89 лет — старческим, а 90 лет и старше — возрастом долгожителей.

Старые и новые теории старения

Прежде чем перейти непосредственно к изложению различных теорий старения, необходимо дать определение термина «старение». Существует множество определений этого понятия. Наиболее удачным из них является следующее: «Старение – это процесс непрерывного разрушения, присущий всем объектам живой и неживой природы». Существование и поддержание жизнедеятельности живых организмов возможно благодаря непрерывному потоку энергии, а также постоянному воспроизведению генетической информации и структур в процессе клеточного деления.

На данный момент существует несколько десятков теорий старения. Многие из них представляют уже только исторический интерес, остальные же, отражая ряд существенных сторон процесса, могут быть уложены в логическую схему более универсального общего механизма старения. Общим для всех гипотез является одно – старение организма начинается сразу после начала деления оплодотворенной яйцеклетки. Рассмотрим некоторые из них.

Энергетическая теория старения

Данная теория относится к одной из самых первых теорий старения. Она была предложена Н. Рубнером в1908 г., который первым обратил внимание на то, что крупные млекопитающие живут дольше, чем мелкие. Например, мышь живет 3,5 года, собака – 20 лет, лошадь – 46 лет, слон – 70 лет. Являясь наиболее примитивной, энергетическая теория рассматривает старение как простое изнашивание клеток и тканей. Этот вывод сделан из того, что якобы существует обратная зависимость между интенсивностью обмена веществ, энергией и продолжительностью жизни.

По данным Н. Рубнера, на1 г массы тела всех животных приходится постоянное количество энергии (200 ккал/г), которое может быть израсходовано за жизнь. Исчерпав это количество энергии, животное погибает. Н. Рубнер ошибочно полагал, что интенсивность обмена и общее потребление кислорода определяются условиями теплового баланса и зависят от размеров и поверхности тела. Масса возрастает пропорционально линейным размерам, взятым в кубе, и площади взятой в квадрате. К примеру, собаке для поддержания стабильной температуры тела требуется меньше энергии, чем взятым такому же по весу количеству мышей. У мышей общая поверхность будет гораздо больше, чем у собаки. Следовательно, собака имеет более низкий уровень обмена веществ, чем мышь, а небольшая масса тела и высокий обмен веществ обусловливают крайне непродолжительную жизнь.

Интересным фактом является то, что срок жизни птиц, так же как и у млекопитающих, увеличивается с увеличением размера. Но по сравнению с млекопитающими птицы того же размера живут в 2 раза дольше. Происходит это потому, что у птиц гораздо интенсивнее основной обмен.

Человек имеет намного больший энергетический фонд (приблизительно в 4 раза). Отсюда был сделан вывод о том, что для продления своей жизни человек должен проявлять насколько можно минимальную активность. Это была грубая ошибка с точки зрения современной геронтологии. Напротив, активный образ жизни не только не сокращает, а продлевает продолжительность жизни.

Нейроэндокринные и иммунные гипотезы

Главным регулятором жизнедеятельности человека является нейроэндокринная система. Из-за этого геронтологи пытались выдвинуть теорию, которая могла бы связать основные механизмы старения с первичными нарушениями в нейроэндокринной системе, приводящими к развитию вторичных изменений в тканях.

К наиболее ранним теориям относятся гипотезы, рассматривающие процесс старения как результат дисфункции какой-либо конкретной железы – гипофиза, щитовидной или других, особенно половых, желез. Затем появились теории, объясняющие старение как нарушение функции всей нейроэндокринной системы организма.

Очень большую популярность имеют теории, которые связывают старение с первичными изменениями в гипоталамических структурах. Это объясняется тем, что гипоталамус является генератором биологических ритмов организма, являющихся основным звеном в регуляции функции, желез внутренней секреции. Данная регуляция реализуется через центральную эндокринную железу – гипофиз.

В1968 г. К. Дильман выдвинул теорию о существовании «гипоталамических часов». Он считал, что процесс старения развивается из-за нарушения гомеостаза организма, являющегося результатом нарастания активности гипоталамуса. В организме пожилого человека существенно возрастает продукция гипоталамических гормонов (либеринов) и ряда гормонов гипофиза (гонадотропинов, соматотропина), а также инсулина. Следует отметить, что наряду с этой дисфункцией эндокринной системы некоторые структуры гипоталамуса снижают свою активность, происходят выраженные нарушения жизнедеятельности организма.

Молекулярно-генетическая теория старения

Молекулярно-генетическая теория является одной из наиболее признанных в современной геронтологии. Данная гипотеза видит причину старения в первичных изменениях генетического аппарата клетки.

Молекулярно-генетические теории подразделяются на две большие группы. Одни ученые рассматривают возрастные изменения генетического аппарата клеток как наследственно запрограммированные. Другие ученые считают, что подобные изменения происходят случайно. Отсюда следует, что процесс старения может являться или наследственно обусловленным, закономерным результатом роста и созревания, или следствием накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации.

Родоначальником первой группы молекулярно-генетических теорий является А. Вейсман, который выдвинул гипотезу о разделении функций между соматическими и половыми носителями генетического материала. По А. Вейсману, естественное старение отсутствует у одноклеточных организмов.

Эволюционное противоречие между необходимостью дифференциации клеток и обеспечением их бессмертия путем неограниченного деления привело к необходимости разделения клеток на соматические, которым было позволено дифференцироваться и стареть, и бессмертные зародышевые, или половые. В сущности, соматические клетки созданы для обеспечения жизнедеятельности половых клеток, обеспечивающих сохранение и передачу генетического материала в популяции. При выполнении функции размножения индивид становится бесполезным для популяции.

Также, по Вейсману, в результате естественного отбора преимуществом пользовались виды с наилучшим соотношением между плодовитостью и продолжительностью жизни. Отсюда был сделан вывод, что наибольшая продолжительность жизни обусловлена генетически в виде количества поколений соматических клеток многоклеточного организма.

Для подтверждения молекулярно-генетической теории проводился ряд научных исследований. Например, были выполнены опыты для обнаружения соотношения между ограничением питания в молодом возрасте и темпами роста животных. При ограничении питания у животных происходят замедление роста и задержка полового созревания, а следовательно старения. Происходит это потому, что организму требуется большее время для достижения окончательных размеров, т. е. старение, как и другие этапы онтогенеза, контролируется генами.

Последователем теории А. Вейсмана стал и Л. Хейфлик, который установил, что нормальные соматические клетки человека имеют лимитированный митотический потенциал и определенную продолжительность жизни. Для опыта брали из организма клетки соединительной ткани – фибробласты, которые затем помещали в питательную среду. Результатом этого явилось выявление числа Хейфлика – строго ограниченного количества делений, после которого культура погибала. Некоторые авторы утверждают, что в культурах фибробластов, полученных от молодых животных, количество делений превышает число делений в культуре клеток старых животных.

Позже был открыт молекулярный механизм, ограничивающий количество делений фибробластов в культуре. Оказалось, что в стареющих культурах снижается активность фермента теломеразы, который обеспечивает сохранение свойств ДНК в последовательных поколениях клеток. При встраивании гена этого фермента количество делений культивируемых фибробластов возросло.

В ходе исследований были найдены гены, которые влияют на продолжительность жизни дрожжей, червя-нематоды, дрозофилы. Все эти исследования положили основания для разработки методов омоложения с помощью моделирования «износившихся» участков генов.

Казалось, что молекулярно-генетическая теория получила свое подтверждение. Но тут имеются определенные особенности. Например, у фибробластов, используемых в эксперименте, некоторые свойства вообще отсутствовали, зато другие, напротив, обострялись. Если к культуре фибробластов добавляли какие-либо другие клетки, то количество их делений либо возрастало, либо снижалось.

Также фибробласты приобретали способность трансформироваться в другие типы клеток, продолжительность жизни которых не зависит от числа делений.

Поэтому многие ведущие геронтологи очень скептично относятся к перспективе решить ее за счет замены «плохих» генов на «хорошие». По некоторым данным, влияние наследственных факторов на среднюю продолжительность жизни не превышает 25%.

К молекулярно-генетическим гипотезам также относится гено-регуляторная теория. Эта теория старения была выдвинута В. Райтом совместно с сотрудниками. Сутью ее является представление о старении как об изменениях, происходящих в регуляторных генах. Эти гены являются наиболее активными и наименее защищенными структурами ДНК, способными определять темп и последовательность включения и выключения структурных генов. Вследствие нарушения скорости и последовательности включения структурных генов происходят возрастные изменения в структуре и функции клеток.

Прямых доказательств генорегуляторной теории не выявлено. Но современные исследования показали, что при старении организма в ДНК некоторые участки сокращаются в размерах.

Также к данному виду теорий относится гипотеза «старения по ошибке», которая была выдвинута в1954 г. физиком М. Сцилардом. Ученый проводил научные исследования о воздействии радиации на живые организмы и доказал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает сроки жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. В результате своих наблюдений М. Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения у людей и животных, не подвергавшихся облучению.

Его последователь Л. Оргель считал, что главная причина старения организма – это накопление с возрастом генетических повреждений в результате мутаций. Мутации в генетическом аппарате клетки могут происходить по двум причинам. Они могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов, как то ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи, вирусы, накопление в организме токсических продуктов и т. д. В результате подобных мутаций гены утрачивают способность адекватно регулировать свою активность в связи с накоплением повреждений ДНК и РНК.

Наряду с этим в каждой клетки функционирует специальная система репарации для обеспечения стабильности структуры ДНК и константы в системе передачи генетической информации. В лабораторных экспериментах на некоторых видах животных была доказана взаимосвязь между активностью систем репарации ДНК и сроком жизни.

С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма. Доказательством этому служат случаи преждевременного старения и выраженного укорочения продолжительности жизни.

К таким случаям относятся наследственные болезни, при которых нарушается процесс репарации, такие как прогерии, синдром Тернера, некоторые формы болезни Дауна и др.

К сторонникам данной теории относится и Хейфлик, который говорил о том, что «потеря точной или надежной (контролирующей) информации происходит из-за накопления случайных воздействий, повреждающих жизненно важные молекулы ДНК, РНК и белков. Когда достигается пороговая величина такого рода «поражений», «повреждений», «погрешностей» или «ошибок», нормальные биологические процессы прекращаются, возрастные изменения становятся очевидными. Истинная природа ущерба, наносимого жизненно важным молекулам, пока неизвестна, но известен сам факт его проявления».

Свободнорадикальная теория старения

Среди всех теорий старения наиболее общепринята теория свободных радикалов, предложенная американским ученым Д. Харманом в середине 1950-х гг. Постоянно расширяя области своего приложения, свободнорадикальная теория старения включает многие из ранее выдвинутых гипотез и теорий старения. Свободнорадикальная теория относится к группе теорий старения в результате изнашивания организма.

Для того чтобы рассмотреть данную гипотезу, следует вспомнить, что ДНК и РНК представляют собой нестабильные, длинные цепи, которые состоят из тысяч молекул. Эти цепи могут очень легко распадаться на звенья. Они постоянно атакуются другими молекулами, представляющими собой либо банальные продукты клеточного метаболизма, либо вещества, загрязняющие окружающую среду (свинец). В результате этого внутри клетки в процессе обмена веществ все время синтезируются новые молекулы, которые заменяют поврежденные.

Большой группой атакующих молекул являются свободные радикалы, которые имеют выраженную способность соединяться с другими молекулами. Клетки время от времени, особенно при действии на организм ионизирующей радиации, самостоятельно синтезируют свободные радикалы.

Свободные радикалы – это атомы или молекулы, имеющие неспаренный электрон на внешней орбите. К ним относятся разнообразные «активные формы кислорода» – АФК (супероксид-анион радикал, продукты распада перекиси водорода и реакций с ее участием, окислы азота и т. д.). Процессы, связанные с действием АФК, называют окислительным стрессом, поскольку высокоактивные свободные радикалы могут атаковать и повреждать любые клетки.

Образование свободных радикалов происходит в ходе реакций, потребляющих кислород для «сжигания» углеводов и протекающих с выделением большого количества энергии. Также свободные радикалы возникают случайно, в то время, когда всегда присутствующий в клетке кислород соединяется с молекулами клетки. Следует отметить, что в ходе жизнедеятельности в кислороде имеют свойство накапливаться токсические продукты обмена веществ. Также кислород очень часто подвергается воздействию вредных экзогенных факторов.

Кроме того, свободные радикалы способны активизировать внутри клеток особые молекулы – факторы копирования.

Фактор копирования – это абсолютно безвредная молекула до тех пор, пока не подвергнется агрессивному воздействию свободных радикалов, которые способствуют ее миграции к центру клетки – ядру. Попав в ядро, факторы копирования встраиваются в ДНК, после этого она начинает синтезировать токсические вещества. Существует фактор копирования NFk-B, обладающий воспалительными свойствами.

В молодых организмах имеется особый обезвреживающий механизм, устраняющий повреждения, – ферментативная система антиокислительной защиты, которая со временем изнашивается. Накопление повреждений в клетках и скорость старения зависят от соотношения процессов образования активных форм кислорода и функцией этой системы.

В 1969 г. Э. Корд и М. Фридович открыли особый фермент – супероксиддисмутазу, после чего гипотеза Хармана получила новый импульс для своего развития. Активность этого фермента в гранулоцитах, тромбоцитах, эритроцитах и лимфоцитах человека связана со способностью этих клеток к образованию свободных радикалов. Это позволило проследить взаимосвязь наличия данных агрессивных факторов со сроком жизни клеток в крови, который варьирует от 12 ч до нескольких лет. Благодаря этому открытию были сформулированы убедительные доказательства образования в живых клетках свободных форм кислорода, объяснена функция сложной, многоуровневой системы антиоксидантной защиты.

В лабораторных условиях было выявлено, что наиболее высокая активность супероксиддисмутазы отмечается в тромбоцитах, которые часто синтезируют свободные радикалы. Это резко снижает продолжительность их жизни. Эритроциты также характеризуются высоким уровнем супероксиддисмутазы. Но эти клетки крайне редко синтезируют супероксидные радикалы. Срок их жизни больше, чем у тромбоцитов, но не очень высокий. Лимфоциты никогда не генерируют свободные радикалы и имеют довольно низкий уровень супероксиддисмутазы. Поэтому их срок жизни наиболее продолжителен.

Одной из вариаций свободнорадикальной теории является гипотеза старения в результате гликозилирования. Комплекс реакций гликозилирования – реакция Мэйяра – запускается после возникновения соединений глюкозы с аминогруппами аминокислот, пептидов, белков, нуклеиновых кислот. Продукты, образовавшиеся в результате реакции, способны повреждать белки или нуклеиновые кислоты. В результате этого дефектные молекулы оседают на стенки сосудов, тела нервных клеток. Подтверждением этой теории является то, что при развитии осложнений сахарного диабета появляются признаки, похожие на изменения в организме у людей пожилого возраста. Подобные симптомы возникают за счет более быстрого синтеза токсических продуктов реакции гликозилирования.

Также учеными было выявлено, что содержание специфических продуктов реакции Мэйяра в организме человека тесно взаимосвязано с его биологическим возрастом, который часто сильно варьируется у людей одного и того же календарного возраста.

Следует отметить, что проводились исследования, которые смогли доказать способность некоторых продуктов реакции гликозилирования синтезировать активные формы кислорода. Отсюда следует сделать вывод, что образование свободных радикалов и гликозилирование являются звеньями единой более сложной биохимической реакции, а также то, что многие связанные с процессом старения заболевания, такие как атеросклероз, почечная недостаточность, нейродегенеративные заболевания, связаны с реакцией гликозилирования и образованием свободных радикалов.

Один из способов борьбы со старением, в котором повинны свободные радикалы, – применение так называемых антиоксидантов.

Американским ученым Комфортом был проведен ряд научных экспериментов, в результате которых оказалось, что антиоксидант этоксихин способствует увеличению продолжительности жизни мышей примерно на 25%.

В1973 г. исследователь Ричард Хохшилд вводил мышам препарат центрофеноксин. Центрофеноксин используется в некоторых странах Европы и во всем мире (кроме США) для ликвидации признаков нарушений функции центральной нервной системы. Кроме того, его в течение продолжительного времени используют для лечения больных нейродегенеративными заболеваниями. Из этого следует то, что он нетоксичен для людей. В ходе эксперимента было установлено, что продолжительность жизни крыс увеличивается на 10%. Также Р. Хохшилд вводил лекарство старым мышам и показал, что оно увеличивает продолжительность остатка жизни подопытных животных на 11%.

Исследователь Д. Харман проводил опыты, доказывающие зависимость продолжительности жизни от особенностей рациона. Ученый считал, что ненасыщенные липиды, в избытке содержащиеся в маслах и растительных продуктах, принимают активное участие в свободнорадикальных реакциях, посредством этого способствуя ускоренному старению. В ходе эксперимента Харман увеличивал процентное содержание ненасыщенных липидов в пище мышей. Результатом этого – сокращение сроков жизни грызунов.

Д. Харман считал, что за счет некоторых пищевых добавок, а именно за счет снижения ненасыщенных жиров в общей сумме калорий с 20 до 1%, а также применение правильной диеты, возникает возможность «перспектив продления срока жизни свыше 85 лет, а также возможность для значительного числа людей жить гораздо дольше 100 лет».

Напротив, препятствует старению организма обогащение рациона витамином Е, который является защитой от свободных радикалов. Исследованием влияния витамина Е на продолжительность жизни занимался А. Тэппел, который говорил: «Старение обусловлено процессом окисления, а так как витамин Е принадлежит к числу природных антиоксидантов, его можно использовать для противодействия этому процессу в организме». Исследования А. Тэппела показали, что недостаточное содержание этого витамина в корме крыс и мышей на порядок сокращает срок жизнь этих животных. Но на продолжительность жизни, по Тэппелу, влияет также содержание в пище витамина С.

Этот витамин является синергистом витамина Е и способствует более эффективному удалению свободных радикалов.

МГП-128

Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru
29.08.2007

Гипотезы старения

Главная / Причины старения / Гипотезы старения 30.03.2014 0 28304 2 0 Подписаться на рубрику

~~~

По сути дела, сейчас легче открыть новый факт или

создать новую теорию, чем удостовериться в том, что

они еще не были открыты никем прежде.

Дж. Бернал (1956 г.)

~~~

Краткий обзор гипотез и теорий старения.

До сих пор научно не выявлены конкретные причины старения. Существует около 300 и более научных и наукообразных гипотез и теорий старения.

Мнение древних учёных: 1) потеря чего-то (энергетического, материального или психического факторов); 2) накопление в избытке чего-то (интоксикация извне или изнутри).

С исторической точки зрения наибольшее значение имела теория «постепенной потери специфической жизненной энергии».

Гиппократ и Аристотель считали, что старение — это результат постепенного расходования «прирожденного тепла» («природного жара»).

Большое значение придавали влаге организма, крови, сокам. Неправильное смешение соков и уменьшение их в организме ведет к угасанию пламени жизни, как угасает пламя лампы без масла.

В эпоху средневековья и позже старение объясняли потерей «жизненной силы» («жизненной энергии»), «жизненной раздражимости», «творческой энергии», в сущности, это были те же представления о «природном жаре», но измененные в соответствии с эпохой.

Рубнер считал, что причина старения — это медленное снижение обменных процессов в протоплазме и поэтому угасание жизненной энергии.

Бючли — это результат израсходования какого-то неизвестного жизненного фермента.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *